Latrice, una maestra de 48 años de Atlanta, se sometió a un chequeo de rutina a principios de 2023. Se sentía bien. Su principal preocupación era su peso, que había aumentado a 218 libras desde que tenía poco menos de cuarenta años. Su médico le ordenó un panel metabólico. Sus enzimas hepáticas resultaron elevadas. Una ecografía confirmó hígado graso. Una biopsia, que su gastroenterólogo ordenó porque los niveles de enzimas eran más altos de lo esperado, confirmó algo más grave: esteatohepatitis asociada a la disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés) con fibrosis en etapa 2.
“Ni siquiera sabía que esta enfermedad existía”, dijo Latrice. “Pensé que el hígado graso era algo que les pasaba a las personas que bebían mucho. Yo casi no bebo nada”.”
Ella tenía razón en que el alcohol es una de las causas. No estaba sola en su confusión. La enfermedad del hígado graso metabólico es una de las afecciones graves menos diagnosticadas en la medicina estadounidense, y afecta a un estimado del 5 al 6 por ciento de los adultos de EE. UU. en su forma progresiva. Hasta hace poco, los médicos casi no tenían nada farmacológico que ofrecer.
Eso ha cambiado ahora.
Qué es MASH y por qué importa
MASLD, o enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica, es el nuevo término clínico para lo que anteriormente se llamaba enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). Describe un espectro. La simple acumulación de grasa en el hígado (esteatosis) es común y a menudo benigna. Cuando esa grasa desencadena inflamación y muerte celular, se convierte en MASH, la condición anteriormente llamada NASH (esteatohepatitis no alcohólica). Cuando la inflamación persiste, sigue la fibrosis. La fibrosis progresa a cirrosis. La cirrosis puede progresar a insuficiencia hepática o carcinoma hepatocelular.
La obesidad y la resistencia a la insulina son los principales impulsores. Se estima que el 38 por ciento de los adultos en los Estados Unidos tienen Hígado Graso Asociado a Disfunción Metabólica (MASLD) en alguna de sus formas. Aproximadamente del 5 al 6 por ciento ha progresado a Hígado Graso Inflamatorio Asociado a Disfunción Metabólica (MASH) con fibrosis significativa, la etapa en la que la progresión de la enfermedad se convierte en un riesgo clínico real¹.
Hasta 2024, no existían medicamentos aprobados por la FDA específicamente para la NASH. Los médicos les indicaban a los pacientes que bajaran de peso. Algunos lo hicieron. La mayoría no pudo mantener una pérdida suficiente de peso durante el tiempo necesario para revertir la inflamación hepática.
Los medicamentos GLP-1 cambiaron ese cálculo.
El Ensayo ESSENCE
El ensayo ESSENCE fue un estudio de Fase 3, aleatorizado y controlado con placebo de semaglutida 2.4 mg semanal en adultos con MASH confirmada por biopsia y fibrosis hepática significativa (etapas F2 o F3). Los resultados se publicaron en el New England Journal of Medicine el 30 de abril de 2025, tras los datos principales presentados en AASLD en noviembre de 2024.
El ensayo inscribió aproximadamente 1,200 pacientes aleatorizados 2:1 a semaglutida o placebo. Los participantes recibieron semaglutida 2.4 mg una vez por semana o placebo durante 72 semanas.
Los co-criterios de valoración principales fueron:
- Resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis
- Mejora de la fibrosis de al menos una etapa sin empeoramiento de la actividad de MASH
Resultados:
| Resultado | Semaglutida | Placebo |
| resolución MASH (sin empeoramiento de la fibrosis) | 62.9% | 34.3% |
| Mejoría de la fibrosis en ≥1 estadio (sin empeoramiento de MASH) | 36.8% | 22.4% |
| Ambos extremos se cumplieron | Sí (p menor que 0.001 para cada uno) | Referencia |
Casi dos tercios de los pacientes tratados con semaglutida lograron la resolución de la MASH, en comparación con un tercio de los pacientes con placebo. La mejora de la fibrosis también fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento².
La pérdida de peso en el brazo de semaglutida fue de aproximadamente 10 a 11 por ciento del peso corporal durante el período del ensayo, consistente con estudios previos en este rango de dosis. Es importante destacar que, si bien la pérdida de peso probablemente contribuyó a la mejora del hígado, los análisis sugirieron que la magnitud de la respuesta hepática puede exceder lo que la pérdida de peso por sí sola predeciría, un patrón consistente con efectos directos de los análogos del receptor GLP-1 en el tejido hepático.
Cómo los GLP-1 afectan el hígado
Los receptores de GLP-1 se expresan en el hígado, aunque en menor densidad que en el páncreas o el intestino. Los efectos hepáticos de la terapia con GLP-1 son probablemente multifactoriales.
Reducción de grasa y lipotoxicidad. La lesión primaria en MASH (Esteatohepatitis Asociada a Hígado Graso No Alcohólico) es la lipotoxicidad: la grasa se acumula en los hepatocitos, generando estrés oxidativo y desencadenando inflamación. La terapia con GLP-1 reduce la grasa hepática a través de varios mecanismos: disminuye la ingesta calórica de la dieta, reduce la lipogénesis de novo (la producción de grasa nueva por parte del hígado a partir de carbohidratos) y mejora la sensibilidad a la insulina, lo que reduce el flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado desde los depósitos de grasa periféricos³.
Supresión de la inflamación. La activación del receptor GLP-1 inhibe la vía inflamatoria NF-kB en hepatocitos y células de Kupffer (macrófagos hepáticos). Esta acción antiinflamatoria directa puede contribuir a la resolución de la MASH más allá de lo que logra la pérdida de peso por sí sola. En modelos preclínicos, el agonismo del receptor GLP-1 redujo el TNF-alfa e IL-6 hepáticos, las citoquinas más directamente implicadas en el daño de los hepatocitos y la activación de las células estrelladas.
Biología de la fibrosis. Las células estrelladas hepáticas son las principales células productoras de fibrosis en el hígado. La inflamación crónica las activa, provocando la deposición de colágeno. La activación del receptor GLP-1 ha demostrado efectos antifibróticos en modelos animales, en parte mediante la supresión directa de las células estrelladas y en parte mediante la reducción de la señal inflamatoria aguas arriba que las activa. Si esto se traduce completamente en la reversión de la fibrosis humana es un área activa de investigación continua⁴.
El panorama de la FDA para el tratamiento de la MASH
Los datos de ESSENCE siguen un año crucial para la farmacología de MASH.
En marzo de 2024, la FDA aprobó resmetirom (Rezdiffra), un agonista del receptor beta de la hormona tiroidea, como el primer medicamento específicamente aprobado para la MASH con fibrosis de moderada a avanzada. Resmetirom actúa directamente sobre el metabolismo hepático a través de un mecanismo diferente al del GLP-1.
La aprobación de la FDA para la semaglutida específicamente para la MASH aún no se ha concedido a la fecha de este escrito. Novo Nordisk ha presentado la solicitud de aprobación basándose en.
Para pacientes que tienen obesidad y NASH, un médico que prescriba semaglutida estaría tratando múltiples afecciones a través de un solo mecanismo. Esto es clínicamente significativo en una población que frecuentemente presenta tres o cuatro comorbilidades simultáneamente.
Cómo se diagnostica la MASH y por qué se pierden muchos casos
La enfermedad del hígado graso es en gran medida asintomática hasta etapas tardías. La mayoría de los pacientes con MASH no presentan síntomas en absoluto. El primer signo suele ser una ALT o AST elevada en un análisis de sangre rutinario. A partir de ahí, el diagnóstico requiere imágenes y, a menudo, una biopsia.
Enzimas hepáticas elevadas en un panel metabólico son el hallazgo inicial más común. Los niveles no necesitan estar drásticamente elevados; incluso una ALT modestamente anormal en una persona con obesidad justifica un seguimiento.
Ultrasonido detecta la esteatosis hepática de manera confiable pero no puede clasificar la fibrosis.
FibroScan (elastografía transitoria) mide la rigidez hepática de forma no invasiva y proporciona una estimación de la fibrosis sin necesidad de biopsia. Se ha convertido en el siguiente paso preferido después de la ecografía en la mayoría de las prácticas de gastroenterología.
Biopsia de hígado sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico y la estadificación del MASH. Generalmente se reserva para casos en los que las pruebas no invasivas son ambiguas o cuando el grado de fibrosis cambiará las decisiones clínicas.
El caso de Latrice es común. Los análisis de sangre de rutina lo detectaron antes de que tuviera síntomas. Muchos pacientes con NASH nunca son diagnosticados hasta que surge una complicación.
Qué significa esto si tienes Hígado Graso No Alcohólico (HGNA) o NASH
Si le han dicho que tiene hígado graso, esteatosis, enzimas hepáticas elevadas sin explicación, o alguno de estos hallazgos en el contexto de sobrepeso u obesidad, es recomendable una conversación con un gastroenterólogo. Muchas consultas de atención primaria no cuentan con protocolos específicos para el seguimiento de la EHFS. Un especialista puede determinar la etapa de su enfermedad con precisión y decidir si el riesgo de progresión justifica un tratamiento farmacológico.
Si ya estás en tratamiento con semaglutida o tirzepatida para perder peso o por razones metabólicas y además te han diagnosticado con MASH o MASLD, consulta a tu gastroenterólogo para saber si tu terapia con GLP-1 podría estar tratando ambas afecciones y conversa sobre el monitoreo de tus biomarcadores hepáticos a lo largo del tiempo.
La terapia con GLP-1 no sustituye el diagnóstico y la estadificación correctos de la enfermedad hepática. La pérdida de peso por sí sola no revierte de manera confiable la fibrosis avanzada, y los pacientes con cirrosis requieren manejo especializado independientemente del uso de GLP-1.
Conclusión principal
El ensayo de fase III ESSENCE, publicado en el New England Journal of Medicine, reveló que la semaglutida de 2,4 mg logró la resolución del MASH en el 62,9% de los pacientes tratados, frente al 34,3% de los que recibieron placebo, y una mejora de la fibrosis de al menos un estadio en el 36,8% frente al 22,4%. Estos resultados representan la evidencia farmacológica más sólida hasta la fecha sobre el beneficio hepático en el MASH. El mecanismo combina la mejora metabólica a través de la pérdida de peso con los probables efectos antiinflamatorios y antifibróticos directos del receptor de GLP-1 en el tejido hepático. La aprobación de la FDA para esta indicación se encuentra en proceso de revisión. Para el aproximadamente 5 a 6 por ciento de los adultos estadounidenses con MASH, este es uno de los avances terapéuticos más significativos en medicina hepática en décadas.
Categoría
GLP-1, Semaglutida, Enfermedad del Hígado Graso, MASH, MASLD, NASH, NAFLD, Ensayo ESSENCE, Obesidad, Salud Metabólica, Enfermedad Hepática, Fibrosis
Referencias
Estimaciones de prevalencia y criterios de estadificación.
² Sanyal AJ, et al. Semaglutida 2.4 mg en pacientes con esteatohepatitis asociada a enfermedades metabólicas (ESSENCE): Un ensayo aleatorizado y controlado. New England Journal of Medicine. 30 de abril de 2025.
³ Agonistas del receptor GLP-1 y metabolismo lipídico hepático: inhibición de la lipogénesis de novo, reducción del flujo de ácidos grasos libres y sensibilización a la insulina en el tejido hepático. Journal of Hepatology. 2023.
Activación del receptor GLP-1 y biología de las células estrelladas hepáticas: mecanismos antifibróticos en modelos preclínicos y de traslación temprana. Hepatology. 2024.
La FDA aprueba el resmetirom (Rezdiffra) para la esteatohepatitis metabólica con fibrosis moderada a avanzada. Comunicado de Prensa de la FDA. Marzo de 2024.
Descargo de responsabilidad
Este artículo tiene fines educativos únicamente y no constituye consejo médico. La EHGNA es una enfermedad hepática grave que requiere diagnóstico y manejo por parte de un gastroenterólogo o hepatólogo calificado. Las enzimas hepáticas elevadas deben ser evaluadas por su profesional de la salud. La semaglutida aún no cuenta con una indicación aprobada por la FDA específicamente para la EHGNA al momento de la publicación; esto está bajo revisión regulatoria. No inicie, suspenda ni modifique ningún medicamento para la enfermedad hepática sin consultar con su médico prescriptor. El resmetirom (Rezdiffra) es el único tratamiento farmacológico actualmente aprobado por la FDA específicamente para la EHGNA con fibrosis de moderada a avanzada.
