Ray, un cartero jubilado de 62 años de Memphis, había vivido con diabetes tipo 2 durante once años. La controlaba razonablemente bien: A1c (hemoglobina glicosilada) mayormente en los siete bajos, presión arterial controlada, sin amputaciones, sin complicaciones oculares graves. Daba crédito a su nefrólogo, el Dr. Simmons, por mantenerlo honesto (o, por mantenerlo al día con su tratamiento).
Lo que el Dr. Simmons siguió de cerca fue la TFG estimada de Ray, la tasa de filtración glomerular estimada que mide qué tan bien los riñones están filtrando los desechos de la sangre. Al momento del diagnóstico, la TFG estimada de Ray era de 71. Para 2021 había disminuido a 44. Para 2023 era de 38. La trayectoria no era catastrófica, pero iba en una sola dirección.
“Ella dijo que la diálisis no era inevitable —recordó Ray—, pero las matemáticas no jugaban a mi favor”.“
Luego, el Dr. Simmons le habló acerca de un ensayo clínico que se había detenido prematuramente. No por efectos adversos. Porque la semaglutida había funcionado tan bien que se consideró poco ético seguir administrando un placebo al grupo de control.
Por qué la enfermedad renal en la diabetes es tan común y tan grave
La enfermedad renal diabética, ahora llamada de forma más precisa nefropatía diabética o enfermedad renal crónica en el contexto de la diabetes tipo 2 (ERC-T2D), es la principal causa de insuficiencia renal en los Estados Unidos. Aproximadamente el 40 por ciento de las personas con diabetes tipo 2 desarrollarán algún grado de ERC a lo largo de su vida¹.
El mecanismo está bien establecido: la hiperglucemia crónica daña los capilares glomerulares, las diminutas unidades de filtración dentro de cada riñón. La presión arterial elevada agrava el daño al aumentar el estrés mecánico sobre esas mismas estructuras. La proteína comienza a filtrarse en la orina, un hallazgo llamado albuminuria, que es tanto un marcador de lesión renal como un impulsor de daño adicional.
Una vez que la TFGe cae por debajo de 60, los pacientes se clasifican como enfermedad renal crónica (ERC) etapa 3. Por debajo de 30 es etapa .
No se esperaba que la semaglutida fuera la próxima. Resultó que sí lo fue.
El Ensayo FLOW: Diseño y Población
El ensayo FLOW (Evaluar la función renal con semaglutide una vez por semana) inscribió a 3.533 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica en más de 380 centros de 28 países. Para ser elegibles, los participantes necesitaban una TFGe entre 24 y 54 mL/min/1.73m² y una relación albúmina-creatinina en orina de al menos 300 mg/g, lo que confirma albuminuria de moderada a grave. Esta era una población de alto riesgo: pacientes que ya mostraban disfunción renal significativa y fuga de proteínas.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente a semaglutida 1.0 mg semanal (la dosis estándar de GLP-1 para diabetes, no la dosis más alta de 2.4 mg para obesidad) o a placebo. El tratamiento estándar continuó en ambos brazos, incluyendo el uso de IECA/BRA e inhibidores de SGLT2 si ya estaban prescritos.
El resultado compuesto principal fue: insuficiencia renal (diálisis, trasplante o eGFR inferior a 15), una disminución sostenida de al menos 50% en el eGFR, muerte por enfermedad renal o muerte por causas cardiovasculares².
La Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad Detuvo el Ensayo Tempranamente
A fines de 2023, el DSMB que revisó los datos del ensayo FLOW cruzó un límite de eficacia preestablecido. Los resultados fueron lo suficientemente claros como para que ya no se considerara éticamente justificable continuar administrando placebo al grupo de control. El ensayo se detuvo.
Los resultados se publicaron en el New England Journal of Medicine en mayo de 2024:
| Resultado | Semaglutida | Placebo | Razón de Riesgo |
| Punto final primario compuesto | 11.4% | 14.9% | 0,76 (IC 95 % 0,66-0,88) |
| Fallo renal específicamente | 5.5% | 7.2% | 0,77 (IC 95 % 0,62-0,96) |
| Muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular | 12.3% | 14.4% | 0,82 (IC 95 % 0,70-0,96) |
| Mortalidad por todas las causas | 9.4% | 11.1% | 0,80 (IC 95 %: 0,67-0,95) |
La semaglutida redujo el riesgo del criterio de evaluación renal primario en un 24%, redujo los eventos cardiovasculares en un 18% y disminuyó la mortalidad por todas las causas en un 20%. Estos beneficios se observaron además de la atención estándar, que incluía el tratamiento con IECA/BRA y el uso de inhibidores de SGLT2 en una parte significativa de la población del ensayo.
La magnitud de la protección renal fue consistente en todos los subgrupos de TFG, observándose un beneficio significativo incluso en participantes que iniciaron el ensayo con una TFG inferior a 45.
Por qué los GLP-1 podrían proteger los riñones
Se han propuesto varios mecanismos, y la evidencia sugiere cada vez más que operan en paralelo.
Efectos hemodinámicos. La activación del receptor GLP-1 reduce la presión intraglomerular al dilatar las arteriolas aferentes y modular el flujo sanguíneo renal. Esto reduce el estrés mecánico que acelera el daño glomerular. El efecto es distinto, pero potencialmente complementario, al mecanismo hemodinámico de los inhibidores de SGLT2, que actúan principalmente sobre la retroalimentación tubuloglomerular³.
Reducción de inflamación. La inflamación crónica de bajo grado impulsa la progresión de la enfermedad renal en la diabetes. El agonismo del receptor GLP-1 suprime la señalización de NF-kB, reduce las citoquinas inflamatorias circulantes y parece modular directamente la actividad de las células mesangiales y podocitos, las células renales especializadas más vulnerables a la lesión diabética.
Reducción de albuminuria. Los participantes de FLOW que tomaron semaglutida mostraron reducciones significativas en la relación albúmina/creatinina en orina en comparación con el placebo. La albuminuria no es solo un marcador; impulsa un mayor daño glomerular a través de la activación de vías inflamatorias y del complemento. La reducción de la fuga de proteínas frena un ciclo de retroalimentación positiva de daño renal⁴.
Mejora metabólica. La mejora de la glucemia y la reducción de la adiposidad visceral disminuyen el estrés metabólico sistémico que impulsa la nefropatía diabética. Sin embargo, la pérdida de peso por sí sola no explica la magnitud total del beneficio renal de FLOW, ya que los mismos efectos hemodinámicos y antiinflamatorios probablemente contribuyen de forma independiente.
Dónde encaja la semaglutida en el tratamiento de la enfermedad renal crónica ahora
El ensayo FLOW fue diseñado sobre un trasfondo de atención estándar existente. Una gran proporción de los participantes de FLOW ya estaban recibiendo inhibidores de SGLT2, los cuales tienen sus propios datos establecidos en ensayos de protección renal. El hecho de que la semaglutida mostrara un beneficio adicional además de los inhibidores de SGLT2 es clínicamente significativo.
Esta es la imagen que ahora emerge para los pacientes con ERC y diabetes tipo 2:
Inhibidor de la ECA o BRA: Reduce la proteinuria y frena la progresión. Estándar de atención durante décadas.
Inhibidor de SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina): Demostrada protección renal en sus propios ensayos de resultados. Ahora ampliamente recomendada para EC T2D.
Agonista del receptor GLP-1 (semaglutida): Ahora con los datos de FLOW que muestran un beneficio renal y cardiovascular aditivo además del uso de inhibidores de SGLT2.
El cuadro clínico realista para un paciente como Ray es un régimen que combina las tres clases, si se tolera. Ningún agente único recibe todo el crédito por la protección renal en 2024; la terapia combinada dirigida a múltiples mecanismos se ha convertido en el objetivo.
La FDA está revisando los datos de FLOW de la semaglutida para una posible indicación de ERC-T2D. Una aprobación añadiría una etiqueta de protección renal a las indicaciones existentes de diabetes y cardiovasculares de la semaglutida.
Qué significa si tus números de riñón están cambiando
Para los pacientes con diabetes tipo 2, la TFGe y la RASA son algunos de los números más importantes en su panel de laboratorio. A muchos nunca se les dice esto directamente.
Un eGFR inferior a 60 significa que tus riñones están filtrando a menos del 60 por ciento de su capacidad normal. Un UACR superior a 30 mg/g significa que hay proteína filtrándose en tu orina, una señal temprana de daño. Un UACR superior a 300 mg/g, el nivel requerido para la inscripción en FLOW, representa proteinuria significativa y un riesgo de progresión significativamente elevado.
Si tienes diabetes tipo 2 y tus números renales van en la dirección equivocada, y no estás tomando ya un medicamento GLP-1, los datos de FLOW son una razón para plantear esa conversación con tu nefrólogo o endocrinólogo. Si ya estás tomando semaglutida para el control de la glucosa, el estudio FLOW sugiere que podrías estar recibiendo protección renal como un beneficio concurrente que vale la pena monitorear.
Los medicamentos GLP-1 requieren consideraciones de ajuste de dosis en la enfermedad renal crónica (ERC). Con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) inferior a 15, su uso requiere la guía de un especialista. La mayoría de los pacientes en el rango de ERC leve a moderada pueden usar semaglutida, pero las decisiones de dosificación y el monitoreo deben involucrar a un nefrólogo.
Conclusión principal
El ensayo FLOW reclutó a 3,533 adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, y fue suspendido prematuramente por el comité de monitoreo de seguridad de datos debido a que la semaglutida de 1.0 mg demostró una reducción del riesgo relativo de 24% en el criterio de evaluación compuesto renal primario (insuficiencia renal, disminución de la TFG estimada, muerte renal o cardiovascular). Los resultados secundarios mostraron 18% menos eventos cardiovasculares y una mortalidad por todas las causas 20% menor. Estos beneficios se observaron además de la atención estándar, que incluía el uso de inhibidores de SGLT2 en muchos participantes. Es probable que el mecanismo implique efectos hemodinámicos, antiinflamatorios y antiproteinúricos que actúan en conjunto con las terapias renoprotectoras existentes y parecen tener un efecto aditivo sobre ellas. Para los pacientes con diabetes tipo 2 y función renal en deterioro, los datos del estudio FLOW representan un cambio significativo en las opciones de tratamiento.
Categoría
GLP-1, Semaglutida, Enfermedad Renal, Enfermedad Renal Crónica, ERC, Ensayo FLOW, Nefropatía Diabética, TFGe, Albuminuria, Diabetes tipo 2, Inhibidores SGLT2, Salud Metabólica
Referencias
¹ American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Sección: Enfermedad Renal Crónica y Control de Riesgos. Diabetes Care. 2024.
² Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Efectos de la semaglutida en la enfermedad renal crónica en pacientes con diabetes tipo 2. New England Journal of Medicine. 2024;391:109-121.
³ Activación del receptor GLP-1 y hemodinámica renal: dilatación arteriolar aferente, reducción de la presión intraglomerular e interacción tubuloglomerular. Journal of the American Society of Nephrology. 2023.
⁴ Reducción de la albuminuria con agonistas del receptor de GLP-1: datos clínicos y mecanismos propuestos que incluyen la protección de podocitos y la modulación de células mesangiales. Kidney International. 2024.
⁵ Ensayos de resultados renales con inhibidores de SGLT2: CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY. Evidencia combinada para la enfermedad renal crónica en la diabetes tipo 2. NEJM. 2019-2023.
Descargo de responsabilidad
Este artículo es solo para fines educativos y no constituye consejo médico. La enfermedad renal crónica requiere evaluación y manejo por un nefrólogo o endocrinólogo calificado. La semaglutida no cuenta actualmente con una indicación específica para ECR aprobada por la FDA; los datos de FLOW están bajo revisión regulatoria. La dosificación de medicamentos GLP-1 en pacientes con función renal reducida requiere orientación especializada. No inicie, suspenda ni modifique ningún tratamiento para la enfermedad renal sin consultar a su médico prescriptor. Los resultados de eGFR y UACR deben interpretarse en el contexto de su cuadro clínico completo por su proveedor de atención médica.
